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作为一种新兴的生物技术，合成生物到底是什么？具备哪些技术能力的企业，有可能成功造物、并把实验室产品放大到量产？

基于21世纪之初，生物元件-底盘菌种构建的突破，工程学中“设计（design）-合成（build）-测试（test）-学习（learn）”（DBTL）理念，被引入到生物学领域，用以改造自然菌种。因此，不少业内人士认为，相比合成生物，“工程生物学”能更好地概括这一概念。

何为工程化？北京大学教授、中科院院士欧阳颀曾这样科普：“就是你的设计和生产应该要能分开，其标志，就是你的理论能够定量地预测你所设计的东西的行为，什么样的input就一定有什么样的output。你的预测能力越高，设计能力越强，就越可以放心地把设计蓝图放到生产车间，按这个计划生产一定没有问题。”

国内最早研究合成生物学的另两位顶级学者，中科院院士赵国屏、深圳先进院合成生物研究所所长刘陈立去年9月在北京香山召开的学术研讨会上，同样强调“定量”、“可预测性”（或称理性设计）。

与随机筛选驯化菌种，或进行有限的基因改造不同，合成生物的“造物”，要把生产目标产物的完整代谢通路放入底盘菌，中间可能需将多个基因序列按一定顺序插入、涉及到十几步反应，方能有序运行，得到预期中的产物。

打个比方，把细胞看作一个“工厂”，放入完整的代谢通路，就像是新增了一整条生产线；而对部分基因序列进行编辑改造，就像是改变了生产线上的一道生产工序。两者所对应的技术难度，大有不同。

生物学中，对于不同菌种的研究深度也有很大差异，例如原核生物细胞体系中的大肠杆菌、真核细胞中的酵母菌，是外源基因表达研究比较成熟的“模式菌”，因此开发利用也更广泛。通过合成生物技术，改造大肠杆菌，获得生产维生素B12、丁二酸（生物塑料PBS原料）、PHA等产物的工程菌，在实验室层面已有不少成功案例。在医药行业，用酵母和CHO（哺乳动物细胞）生产药用蛋白，相对也比较成熟。

但是，生命系统非常复杂，细胞内发生的各类生化反应中，还有很多通路和调控机制未能破解；或者仅有“正负”的定性理解，距离“定量”、“可预测”还有一定的距离。

在理性设计能力尚不足的情况下，通过设计+实验，重复DBTL的流程，进行大规模筛选、试错，是当前合成生物构建菌种的重要方法。关于菌种性能的评价，学界已有一套指标体系，但改造的具体方法中，有大量细节。

从框架上看，怎样的菌种才是“理想型”？首先是产物积累率，核算投入的原料和目标产物的产量、价格，通俗而言，要找到“吃饭少、干活多”的菌种；其次则是菌种的稳定性，能够稳定传代，基因片段不易丢失；第三要看抗逆性，通常对高温、酸碱、高渗透压等耐受程度高的菌种更理想，意味着菌种对培养环境的适应性更强。

但是，在VC投资过程中，企业处于研发早期，不一定能够提供上述结果层面的指标数据。“这就需要重点了解企业底盘菌的设计改造能力、和对应产物的研发布局、规划，因为底盘菌的核心代谢通路，决定了这个菌种能够产生哪些关键平台分子，关键平台分子+少量的基因改造，意味着能创造目标新分子的可能性。这也是合成生物学成为平台型技术的关键。”一位生物学背景的医疗投资人讲道。

在上述投资人看来，企业菌种开发规划可以从两个维度理解，一边是研发端，企业是否已确定底盘菌的核心代谢通路和向下游扩展的能力，这决定了平台分子的可延展性；另一边是市场产品端，底盘菌产生的关键平台分子及其衍生物，是否能够覆盖满足市场新需求的分子。这两端意味着，能不能造得出来、且卖得出去。

更进一步，底盘菌的设计改造能力，具体该如何评估？

菌种筛选、设计改造，两个步骤都很重要。首先要能够获得足够优质的原始菌株，在这方面，像中科院微生物所、高校生物实验室等包含大量自然菌种资源库的机构，就具备一定优势，可以快速筛选一些自然菌种用以改造。

在菌种改造环节，具体而言，一方面是应用生物学和基因改造工具的能力，包括基因重组、基因编辑、高通量筛选平台、微流控筛选平台等。从工具层面来看，很多技术比较成熟，比如CRISPR基因编辑工具等，在生物和医药研发领域已有体系化的应用；但对于研发团队而言，是否有能够驾驭相关技术的人才，将技术应用至业务流、并针对特定菌种进行工具优化，颇为重要。

另一方面则是对基因网络、代谢网络中定量关系的深度理解及计算能力，这就需要大量的生物试验数据作为基础，以获取网络中多个节点上下游的生化反应方程、定量关系等。理论上，对复杂网络的理解及计算愈准确，设计的可预测性愈强，进而目标产物更可能符合预期。

学术界对于常见模式生物（如大肠杆菌、酵母）的代谢网络会有研究积累，这也是定量合成生物学者、企业研究的重要方向；但除了公开发表的部分，还有大量不公开的私有数据和试验know-how细节，这也是决定工程菌性能的关键。模式生物之外的菌种研发，更加依赖企业自有实验数据和开发能力。

举例来说，同样是用大肠杆菌、酵母菌合成重组胶原蛋白，不同企业能够“驾驭”编辑的氨基酸序列长短不同。巨子生物、锦波生物、创健医疗、聚源等都在“重组人源化胶原蛋白”原料上竞争，但各家能够截取的氨基酸序列片段差异很大，这又决定着重组胶原蛋白的类型、功能和可应用范围，影响着原料的商业价值。