,未转变者22生存攻略(未转变者如何生存)
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前沿拓展:,未转变者22生存攻略
文 | 海若镜
2022年开年至今,据36氪统计,国内至少有22家合成生物公司宣布完成融资。一级市场上,合成生物公司估值已水涨船高,不乏两三年间估值增长20余倍、甚至60倍的初创企业。二级市场中,凯赛生物、华恒生物等合成生物概念股市盈率在70倍左右,发酵产品对应的化工行业市盈率则仅有20倍。
不过,新变化也在隐约发生:今年二季度合成生物领域,除摩珈生物外,发生的另外8起融资皆在A轮及以前,集中在天使轮、天使+轮。与生物医药行业投资趋势相似,合成生物投资呈现出投早、投小的走势。
VC天使投资人纷纷走向海内外高校实验室,寻找还能够另起炉灶的教授,或是高潜力博士,再配置一位有产业经验的合伙人,组局、融资,即可启动合成生物的“造物与造富之旅”。有投资人调侃,现在医药、消费、互联网行业的投资人都在看合成生物,各有各的逻辑,都说得通,就是各自的估值体系对不上。
不同资本市场上,对合成生物的预期也有了分化。与国内合成生物热潮相反,大洋彼岸美股合成生物三巨头Amyris、Zymergen、Ginkgo Bioworks的市值,已各自跌至5.95亿、1.35亿、44亿美元(6月29日收盘)。一二级市场有倒挂之势。
尽管从终端市场来看,技术路线谁也不比谁高贵,消费者不会额外为“生物合成”买单。但是,资本市场会阶段性共识“更代表未来的技术”,并给予相关公司更高的关注和溢价。那么,到底什么样的合成生物技术代表着未来?
后文附详细公司盘点
哪种合成生物技术,代表着未来?
作为一种新兴的生物技术,合成生物到底是什么?具备哪些技术能力的企业,有可能成功造物、并把实验室产品放大到量产?
基于21世纪之初,生物元件-底盘菌种构建的突破,工程学中“设计(design)-合成(build)-测试(test)-学习(learn)”(DBTL)理念,被引入到生物学领域,用以改造自然菌种。因此,不少业内人士认为,相比合成生物,“工程生物学”能更好地概括这一概念。
何为工程化?北京大学教授、中科院院士欧阳颀曾这样科普:“就是你的设计和生产应该要能分开,其标志,就是你的理论能够定量地预测你所设计的东西的行为,什么样的input就一定有什么样的output。你的预测能力越高,设计能力越强,就越可以放心地把设计蓝图放到生产车间,按这个计划生产一定没有问题。”
国内最早研究合成生物学的另两位顶级学者,中科院院士赵国屏、深圳先进院合成生物研究所所长刘陈立去年9月在北京香山召开的学术研讨会上,同样强调“定量”、“可预测性”(或称理性设计)。
与随机筛选驯化菌种,或进行有限的基因改造不同,合成生物的“造物”,要把生产目标产物的完整代谢通路放入底盘菌,中间可能需将多个基因序列按一定顺序插入、涉及到十几步反应,方能有序运行,得到预期中的产物。
打个比方,把细胞看作一个“工厂”,放入完整的代谢通路,就像是新增了一整条生产线;而对部分基因序列进行编辑改造,就像是改变了生产线上的一道生产工序。两者所对应的技术难度,大有不同。
生物学中,对于不同菌种的研究深度也有很大差异,例如原核生物细胞体系中的大肠杆菌、真核细胞中的酵母菌,是外源基因表达研究比较成熟的“模式菌”,因此开发利用也更广泛。通过合成生物技术,改造大肠杆菌,获得生产维生素B12、丁二酸(生物塑料PBS原料)、PHA等产物的工程菌,在实验室层面已有不少成功案例。在医药行业,用酵母和CHO(哺乳动物细胞)生产药用蛋白,相对也比较成熟。
但是,生命系统非常复杂,细胞内发生的各类生化反应中,还有很多通路和调控机制未能破解;或者仅有“正负”的定性理解,距离“定量”、“可预测”还有一定的距离。
在理性设计能力尚不足的情况下,通过设计+实验,重复DBTL的流程,进行大规模筛选、试错,是当前合成生物构建菌种的重要方法。关于菌种性能的评价,学界已有一套指标体系,但改造的具体方法中,有大量细节。
从框架上看,怎样的菌种才是“理想型”?首先是产物积累率,核算投入的原料和目标产物的产量、价格,通俗而言,要找到“吃饭少、干活多”的菌种;其次则是菌种的稳定性,能够稳定传代,基因片段不易丢失;第三要看抗逆性,通常对高温、酸碱、高渗透压等耐受程度高的菌种更理想,意味着菌种对培养环境的适应性更强。
但是,在VC投资过程中,企业处于研发早期,不一定能够提供上述结果层面的指标数据。“这就需要重点了解企业底盘菌的设计改造能力、和对应产物的研发布局、规划,因为底盘菌的核心代谢通路,决定了这个菌种能够产生哪些关键平台分子,关键平台分子+少量的基因改造,意味着能创造目标新分子的可能性。这也是合成生物学成为平台型技术的关键。”一位生物学背景的医疗投资人讲道。
在上述投资人看来,企业菌种开发规划可以从两个维度理解,一边是研发端,企业是否已确定底盘菌的核心代谢通路和向下游扩展的能力,这决定了平台分子的可延展性;另一边是市场产品端,底盘菌产生的关键平台分子及其衍生物,是否能够覆盖满足市场新需求的分子。这两端意味着,能不能造得出来、且卖得出去。
更进一步,底盘菌的设计改造能力,具体该如何评估?
菌种筛选、设计改造,两个步骤都很重要。首先要能够获得足够优质的原始菌株,在这方面,像中科院微生物所、高校生物实验室等包含大量自然菌种资源库的机构,就具备一定优势,可以快速筛选一些自然菌种用以改造。
在菌种改造环节,具体而言,一方面是应用生物学和基因改造工具的能力,包括基因重组、基因编辑、高通量筛选平台、微流控筛选平台等。从工具层面来看,很多技术比较成熟,比如CRISPR基因编辑工具等,在生物和医药研发领域已有体系化的应用;但对于研发团队而言,是否有能够驾驭相关技术的人才,将技术应用至业务流、并针对特定菌种进行工具优化,颇为重要。
另一方面则是对基因网络、代谢网络中定量关系的深度理解及计算能力,这就需要大量的生物试验数据作为基础,以获取网络中多个节点上下游的生化反应方程、定量关系等。理论上,对复杂网络的理解及计算愈准确,设计的可预测性愈强,进而目标产物更可能符合预期。
学术界对于常见模式生物(如大肠杆菌、酵母)的代谢网络会有研究积累,这也是定量合成生物学者、企业研究的重要方向;但除了公开发表的部分,还有大量不公开的私有数据和试验know-how细节,这也是决定工程菌性能的关键。模式生物之外的菌种研发,更加依赖企业自有实验数据和开发能力。
举例来说,同样是用大肠杆菌、酵母菌合成重组胶原蛋白,不同企业能够“驾驭”编辑的氨基酸序列长短不同。巨子生物、锦波生物、创健医疗、聚源等都在“重组人源化胶原蛋白”原料上竞争,但各家能够截取的氨基酸序列片段差异很大,这又决定着重组胶原蛋白的类型、功能和可应用范围,影响着原料的商业价值。
微生物体内主要代谢网络
面对菌种内部纷繁复杂的代谢网络,站上这一赛道的投资人们,读文献、做访谈、研究案例,尝试对技术的理解更进一步。不少投资机构看合成生物标的,生物医药组负责判别技术能力、菌种性能;消费或新材料组负责甄别目标产物的市场需求、商业化前景。
工艺放大:教授、发酵“老法师”
与互联网行业相似,投资就是“投人”的逻辑,在合成生物行业依然适用。海外麻省理工学院、伯克利、剑桥等高校中许多学者已深入产业界;国内清华、北大、中科院、深圳先进院、江南大学、天津大学等高校院所中,与合成生物相关的微生物所、生命科学院、化工学院里,教授创业融资成功的新闻也接踵而至。在后文中,36氪盘点了2021年至今,开展融资的30家合成生物学企业,绝大多数创始团队来自上述高校院所。
产学研之间的转化,在化工合成领域也不是稀罕事,但彼时还是以专利授权为主。合成生物热潮下,许多现成已组好的团队太贵,VC纷纷走向早期孵化,选择在合成生物技术上有潜力的实验室,在投入真金白银的同时,也帮助公司组建队伍:技术能力、发酵经验、产业资源,是相对核心的“三角”。
不过,名校顶流PI总是稀缺,教授非全职创业的配置也不够完美。在合成生物这项新锐技术上,年轻的海内外名校博士同样受到追捧,而这些人往往有着同一个标签:参加过iGEM(国际基因工程机器大赛)。iGEM最初是MIT校园内部赛,2005年开始扩展到北美,当前已是合成生物领域国际顶级大学生竞赛。2021年中国有82支参赛队伍获得金奖,一些队伍也具备冲击iGEM冠亚季军的能力。
在海外,iGEM孵化出Ginkgo、Benchling、PvP Biologics等企业;在国内,蓝晶微生物、恩和生物、寻竹生物、未名拾光、态创生物、羽冠生物等企业的创始人,也都曾参与其中。不少合成生物企业在招聘时,也将“有iGEM参赛经验”作为一个加分项。
除了研究合成生物、具备菌株设计能力的科学家,此前主营化学合成或生物发酵的企业、创业者,也有不少寻找技术合伙人,组建合成生物团队。这类公司不在少数,优势在于连续创业者,已做过发酵、建设过工厂,在项目管理能力、市场策略和销售渠道方面,有一定积累和经验,能从市场倒推需求,做到“以终为始”。
合成生物的发酵工艺、分离纯化等环节,与传统生物发酵有一定相通之处,因此,寻找具备丰富发酵经验的“老司机”,建设能沉淀试验数据的平行发酵系统,成为加速DBTL试错,缩短小试、中试周期的有效方法。
微生物生长有一定随机性,菌株改造、细胞培养过程中,“scale up”是量产的拦路虎。工艺放大过程中,多个环节都可能发生偏离:
首先,生物反应器的开发。在实验室中,发酵传质速率等条件可控,但反应器放大后,局部的微环境(代谢物积累、流场环境)等都会发生改变,对工艺和发酵结果影响非常大。
其次,细胞不断分裂,反应器放大后,扩增代数随之增加,对菌种遗传稳定性可能造成扰动。
接着,下游分离、提取、纯化,各步骤也有多种技术路线,如果工艺落后或成本高,也会影响产品整体的竞争力。
在一定体积发酵罐成功放大之后,各批次产品的一致性和质量稳定性,非常重要。这就要求企业有标准化SOP,并严格执行,方能保证产品性能、纯度等。
除了技术和工艺,原料、培养基的成本和稳定供应,放大过程中也必须考量。特别是对于大宗产品,工厂产能规划到万吨级别时,上游原料(如棕榈油、葡萄糖等)价格波动、原料运输成本(与建厂选址相关)、乃至发酵过程中消耗的水/电等,都直接影响着产品的成本。
合成生物尚未发展到“完全理性设计”的阶段,上述环节把控仍需发酵工程师的经验加持,发酵工程本是一个成熟学科,招聘普通的发酵工程师也非难事。但合成生物数据驱动的逻辑,也推动着传统发酵从粗放的曲线变化,走向更深入的代谢流分析;从经验直觉,走向与自动化设备结合的数据分析。
国内外做合成生物起步较早、已进入量产阶段的企业,典型如Amyris、凯赛生物都建立了自动化的数据采集系统。如凯赛生物利用在线传感器技术,采集生物代谢过程中多个参数,进行大数据分析,实施智能化控制过程,将长链二元酸的发酵反应逐步放大,并实现产品成本和质量的稳定。
选品:眼前的现金流,未来的想象力
化学合成时代,已经诞生了多家跨国巨头,靠火药起家的杜邦、靠阿司匹林崛起的拜耳、靠合成尿素奠定江湖地位的巴斯夫,一个爆款单品,让企业弯道超车的故事不胜枚举。对合成生物企业而言,选准关键品类,不仅决定了企业阶段性现金流,甚至决定着公司的整体走向。
在海外,合成生物巨头Amyris、Zymergen各自投身生物燃料、光学薄膜,却又铩羽而归的教训,让国内合成生物圈内形成一种共识:既要关心技术上,能不能做得出来;也要考虑市场上,能不能卖得出去。
36氪制图
当前,合成生物企业的分类,业内已有一定共识,包括:上游使能公司、平台型公司、产品型公司。平台型公司,以海外Ginkgo Bioworks为代表,通过“生命铸造厂”高度自动化的工作模式和代码库(生物数据资产),为厂商提供基于微生物菌株的解决方案。2021年,Ginkgo总收入达到3.14亿美元,但当前市值已斩至45亿美元以下,远低于上市价格175亿美元。
对于产品型合成生物企业而言,在具备菌种开发能力的基础上,所选品类可以从3个维度来看:工艺放大的难度、监管准入的门槛、市场真实需求的大小。
工艺放大:对于大宗商品而言,后端发酵生产规模要达到千吨或万吨级,才能拿到一定的市场份额,并摊薄生产成本,如PHA、丁二醇等生物基材料产品,甜菊糖苷等甜味剂等。这就意味着工艺放大要跨越的scale up有很多级,风险也会随之放大。
大规模建厂离不开重资产投入,需要企业能够在资本市场持续融资,这也意味着:每一个里程碑都要基本符合预期。
相比之下,一些高附加值的精细化工品、高活性分子,销售单位以公斤或克为单位,工艺放大过程中,可以有更强的渐进性。小试中试量级的产品,已可以为企业带去现金流。
政策监管和市场准入:医药类产品进入市场要接受国家药监局的审评审批,下游制剂药企要更换上游原料药供应商,也要进行备案申报,获得准入、占据市场的周期就会更长。植入式医美类原料(如胶原蛋白、透明质酸)等也是按照三类医疗器械管理,获批拿证非朝夕之功。而护肤品上游原料添加剂的门槛相对较低,因此不少初创企业选择以此切入。
监管政策上,保健品、食品领域的指引尚未完全明确,一方面,国内对于有“转基因”属性的食品审批非常严格;另一方面,《生物经济十四五规划》中,又明确鼓励“探索研发‘人造蛋白’等新型食品,实现食品工业迭代升级,降低环境资源压力。”这一点仍需观望。
目前,对于母乳低聚糖、乳铁蛋白等婴幼儿奶粉成分原料,经合成生物基因工程改造后,能否在国内获批上市,目前各方仍处于观望阶段。因此部分企业也尝试将欧美市场,作为产品上市的第一站。
市场真实需求:合成生物技术生产的产品,一种是替代原有产品的市场份额,如用PHA替代化工合成PLA,用生物合成人参皂苷替代天然提取;另一种则是开发具备新功效的产品,如被称为“不老药”的NMN(β-烟酰胺单核苷酸)。
市场表现是多要素综合显现的结果,与产品性能品质、价格、销售渠道、准入门槛、竞争格局等直接相关。即便成本降低,合成生物产品也不一定能替代原有技术,这就需要创始团队对于市场有敏锐的感知。来看两个成与败的案例:
茶氨酸,传统从茶叶中提取茶氨酸,即便只有20%的纯度,每公斤的价格也高达400-500元;江南大学用合成生物工艺做出的茶氨酸,纯度可以达到99.9%,且市场价格仅200元/斤。因此,当前市面上大部分L-茶氨酸产品都是生物合成。
谷胱甘肽,具有保肝、美白等功效的原料药,用传统酵母发酵的产品报价约八九百元/公斤,金城医药占据了国内90%左右的市场份额。合成生物工艺生产的谷胱甘肽,报价约六七百元/公斤,但这一降幅,并没有对市场造成冲击,金城医药依然占据九成市场。
除了降幅有限外,对于原料药等产品来说,下游药企变供应商需要备案或申报;在价格降幅有限的情况下,制剂厂商仍以稳定为主。这一逻辑,在药品之外的众多领域也适用,涉及与人体功效相关的产品领域,“安全”、“稳定”都是必须要考虑的要求。
综合工艺放大、监管准入、市场需求三点,当前合成生物领域的创业集中于化妆品、保健品、生物基材料、食品等领域。通过盘点企业选品情况可见:少有合成生物企业专攻一个单品,普遍采取多品类布局。
例如蓝晶微生物在重点开发PHA可降解塑料的同时,也在合作开发医美材料PHA微球(皮下填充剂);态创生物本是主打小分子肽等消费品添加剂,也正研发大宗PBS生物基材料。
合成生物在美妆市场上的潜力
相对而言,化妆品原料成分的市场准入较宽松,单位产品附加值高,且创新周期较短;因此研发角鲨烯、胶原蛋白、透明质酸等生物高分子,麦角硫因、依克多因等小分子添加剂的合成生物企业,达到公斤级产能后,即能够获得下游订单、销售收入,因此受到资本追捧。
不过,对于开发美妆原料成分的合成生物企业而言,必须面对“消费周期变化快”的问题:众多流行概念如“早C晚A”、“以油养肤”等,热度持续时间往往有限,这也考验企业快速拓展新产品的能力。
另外,化妆品行业新出台的合规要求,对配方所有成分做浓度拆解,这就对厂商采用的功能成分纯度,有了更高的要求。合成生物企业唯有提供纯度稳定、产品一致性强的原料,才更可能获得品牌商认可,完成交付。
在化妆品领域,头部原料企业也正朝着生物合成方向进行原料开发,特别是动物提取或化学合成存在不足的品类。典型如胶原蛋白,最早的胶原蛋白来源于牛跟腱等部位,但动物会有人畜共患的疾病,所以提取出的成分可能出现免疫排斥性。而化学合成工艺的转化率并非100%,会产生很多副产物(杂质),导致纯度不高,需要多道处理工艺。
生物合成的优势在于纯度、安全性和同源性,产能扩张受原料限制较小;目前透明质酸或胶原蛋白成分,通过生物发酵方式能够得到比较好的收率。
在海外市场上,合成生物学产业先驱Amyris从青蒿素、生物燃料转向化妆品高附加值成分后,量产了角鲨烷等成分,目前旗下已有8个不同品牌的化妆品产品。还有Genomatica、Ginkgo Bioworks子公司Arcaea等合成生物企业,都选择了化妆品品类。
选择生产化妆品产品的生物技术公司(来源:Nature Biotechnology,解码合成生物)
国内市场上,华熙生物、巨子生物等也将研发重点投向合成生物;华熙生物2021年研发投入2.84亿元,董事长/总经理赵燕把“打造合成生物研发平台基础”定位为“2022年最重要的工作”。除了依克多因、Y-氨基丁酸等已投产的原料,华熙也在尝试用合成生物方式做重组人源胶原蛋白。
相较于透明质酸,胶原蛋白具备更多元的功能域,“完整的胶原蛋白有接近200个功能域,每个功能域都有不同功效,促进细胞迁移、参与细胞粘附或促进修复再生等,”一位美妆成分行业专家介绍。目前胶原蛋白在食品、护肤、医美、医用敷料等领域应用广泛。
根据弗若斯特沙利文数据,2021年中国胶原蛋白产品市场零售额约288亿元,其中动物源产品为179亿;重组胶原蛋白108亿元,且渗透率正在快速提高。重组胶原蛋白开发的技术难点包括:目标DNA序列提取、工程菌制备、工程菌后期的培养表达;复制的氨基酸序列较长时,能否形成较牢固的三螺旋结构;以及形成三螺旋结构后的,下一步分离纯化工艺等。
目前,业内尚未有企业能够量产具有完整三螺旋结构、及生物活性的重组人胶原蛋白,这也是合成生物企业有可能突破的方向。
合成生物技术的前沿趋势
合成生物作为一种底层技术,未来可能带来医药健康、食品、生物基等制造方式的变革。面对合成生物理性设计能力有限的现状,赵国屏、刘陈立也提出了“白箱”、“黑箱”模型,两条腿走路,以加速合成生物学实现突破:
白箱是知识驱动,应用数理思维,研究生物学原理,以用简单定量关系描述复杂生物过程,推动理性设计合成生命体;黑箱则是指基于自动化实验平台产生的大量生物学数据,支持机器学习,通过人工智能辅助对生物元件的预测和理性设计。
AI+合成生物,与其他行业相似,都需要海量数据,除了各类研究信息、文献资料外,还需要生物实验室积累的过程数据。由于数据分散、数据基础薄弱,国内合成生物产业中,人工智能技术的应用、对管线研发的助力,尚且只是摆盘用的“小道具”,远不到基础工具层。但在资本助推下,人工智能应用于合成生物“设计-合成-测试-学习”各环节的进程在加快。
其中,人工智能+设计环节,涉及到的前沿技术包括:逆合成算法预测生物合成途径、蛋白质智能设计、调控元件的智能设计和优化、代谢网络的智能优化等。
逆合成算法预测生物合成途径,对分子产品的微生物合成,可以发挥辅助设计的作用。通过在原子水平上描述反应规则,确定途径筛选的评价指标,给出合理有效的合成路径,指导研究人员构建目标细胞工厂。
通过蛋白质结构预测和设计,能够获知用于催化的酶的三维结构信息,进而设计、合成出能够提高催化效率、具备工业价值的酶。目前这一领域产生多家上游服务公司,如分子之心,智峪生科等。
调控元件的智能设计和优化,目前集中在对启动子和核糖体结合位点的智能设计。代谢网络的智能优化,依托于基因组规模的代谢网络模型(GEM),涉及到系统生物学领域相关知识;引入热力学约束和多组学数据,是代谢网络模型构建趋向动态化、精确化的路径。
另外,为了加速DBTL的流程,高通量、自动化的实验室设备和技术,也是合成生物企业正在着力强化的方向。接下来,36氪将就“生物实验室自动化”话题,推出新一篇新风向。
冷思考
买方市场上,面对合成生物技术,已经形成了三种态度:
极端乐观者,认为合成生物面临巨大的机会,未来中国会有一大批合成生物上市公司;
悲观者,则认为这两年合成生物在炒概念、搞噱头——过去十几年大家都在做合成生物,为什么这两年突然爆发?放大量产的问题也远没有解决。
中立者认为当前合成生物的融资热度,确实催生了一定的泡沫;但给这个行业5年时间,资本市场上一定会有些新型合成生物企业做大做强、成功上市。
一家美元基金的合伙人向36氪表示,中国的合成生物技术才刚刚萌芽,“在前端的底盘菌构建、菌株改造上,我们的技术基础还很薄弱,相比之下,美国的基础研究、数据积累、工具运用更为成熟。中国的优势在于后端制造业,能快速建厂且找到成熟的发酵工程师,规模化放大生产能力强;美国因为制造业长期外包,在这方面缺乏优势。”
见证了美国合成生物行业的跌宕后,上述基金合伙人认为,中国的合成生物产业,也会如美国一样经历“一波三折”:在融资热潮、预期膨胀的高位,鱼龙混杂的行业将迎来第一次崩盘,企业优胜劣汰,批量倒闭的企业刺激资本市场走向理性,活下来的企业继续研发、开发符合需求的产品,等待市场下一次回暖。
附录:中国合成生物初创公司盘点工具类 擎科生物
2017年成立,A轮融资近2亿元人民币。DNA合成(包括仪器、试剂、原材料载体)提供商,服务合成生物制造、核酸药物及CGT等生物医药企业。主要业务范围覆盖:合成基因组学产品及服务、生命科学研究设备及原料、生物制造CRO/CDMO。
迪赢生物
2018年成立,去年6月A轮融资近亿元,后又获字节跳动投资;董事长/首席科学家师咏勇为上海交通大学教授,CEO陈轶群毕业于复旦大学,在分子生物学领域工作多年。
作为高通量DNA合成服务提供商,目前迪赢生物的产线包括:寡核苷酸池合成、全基因序列合成平台、NGS探针合成、全合成抗体库与抗体优化;也在拓展高通量RNA合成产品管线、DNA数据存储产品管线。
芯宿科技
2021年成立,天使+轮融资数千万元,是一家研发分子芯片式DNA合成的企业。联合创始人赵昕、吴丹都来自MIT,采用集成电路、MEMS 与微流控开发第三代DNA合成技术。据公司披露,已完成高通量DNA合成原理验证,及桌面式高通量DNA合成仪的原型机。
DNA合成属于生物技术的上游技术,当前芯宿核心管线包括:DNA、RNA、蛋白的合成;生物大分子在单分子层面的检测。已开始为生物公司及科研院所提供服务,涉及业务:引物合成、基因合成、亚克隆、点突变、菌种库制备等。
智峪生科
2021年成立,pre-A轮,累计融资过亿;CEO王晟博士数次在国际蛋白质结构预测的顶级赛事CASP上获得突出成绩,曾腾讯AI Lab前高级研究专家。
生物计算平台,定位是AI+蛋白质结构预测与设计,主要服务新药研发、合成生物。据公司披露,建设的自动化湿实验平台“智汇ZBot”,目标是实现蛋白质设计的自动化:从蛋白质序列的设计,到DNA合成的自动化,氨基酸序列的表达,蛋白质的合成、纯化及功能的验证。
平台类 恩和生物
2019年成立,B轮融资1亿美元,合成生物平台型企业,CEO崔好博士毕业于哈佛-麻省理工学院生物医学工程专业,联创卢冠达为MIT副教授。
通过标准化、自动化的高通量实验平台,结合生物计算和机器学习对生物体进行系统性、工程性编辑,开发工业生物制造技术,为化工、食品、制药和农业等行业提供关键技术解决方案。公开披露的进展不多,目前来看,定位于Ginkgo biotech有一定相似之处。
衍进科技(生命工坊)
2016年成立,创始人晁然博士毕业于美国伊利诺伊香槟分校。Life Foundry利用全自动生物铸造厂系统“达尔文”(D.A.R.W.In.),以实现生物系统设计-制造-加工-学习的闭环迭代,对复杂的生物系统进行探索与优化。
衍进科技已与多家企业客户展开合作,为客户研发用于生产高附加值化合物的微生物合成工艺,应用于食品、日化、饲料、医药等行业。
小熊猫生物(寻竹生物)
2020年10月成立,天使轮融资数千万元,定位生物计算平台型公司,联合创始人/CEO郭昊天博士毕业于巴黎大学;联合创始人/COO江山为2018年iGEM大赛冠军。
目前,尝试提供标准化的蛋白表达纯化服务,客户提供:目的蛋白的氨基酸序列或基因序列,及目的蛋白表达特性后,小熊猫生物可交付纯度>80%的目的蛋白,及质量检测报告。官网显示基础服务定价3999元/元,交付周期4-5周;还可增加多个表达应用插件。
产品类
(一)产品类
蓝晶微生物
2016年成立,B系列融资15亿元人民币,创造了国内合成生物领域的融资记录。联合创始人张浩千、李腾博士分别毕业于北京大学、清华大学,相识于iGEM大赛。正在江苏盐城施工建设年产能2.5万吨的PHA制造工厂。
蓝晶主要产品管线包括两类:一是大宗商品生物可降解材料PHA(聚羟基脂肪酸酯),二是高附加值的再生医学材料、美妆新功能成分、新型食品添加剂等。目前在研发平台自动化、数据化方面加大投入,以缩短中试周期。
微构工场
2021年成立,A轮融资2.5亿元人民币,创始人陈国强教授为清华合成与系统生物学中心主任、长江学者。微构选择一种耐高盐、高碱的嗜盐菌为底盘菌,主要产品方向为高分子材料PHA,除了开发为可降解塑料产品(吸管、塑封膜等),还可能开发医美填充材料、手术缝线等高值医用耗材。目前,微构正在北京落地年产千吨PHA的生产基地,并筹建万吨产线。
衍微科技
2022年成立,天使轮融资5000万元,创始人/首席科学家于慧敏博士为清华大学化学工程系教授,在基因工程红球菌的改造和应用等方面有深厚积累。衍微科技主要业务方向覆盖高抗逆生物催化剂、基于生物模板的纳米与单原子金属催化剂、以及高附加值专用化学品,目前两类产品已经具备量产条件。
红球菌本身具有高抗逆性,日本企业用红球菌催化合成丙烯酰胺,也已有规模化量产先例。
(二)精细化工类
森瑞斯
2019年成立,A轮融资近亿元人民币,创始人罗小舟任中科院深圳先进院合成生化中心执行主任,博士后师从Jay D. Keasling。利用20种研发工艺对不同的酶进行改进、不同的通路进行优化,并结合高通量自动化和机器学习技术,已积累了基于不同生物合成途径的十几个菌株。
森瑞斯以酿酒酵母为底盘细胞,已生产出三种产品:大麻二酚、大麻萜酚和液体新材料橡胶,据公司披露,这三种产品均已完成了1.5吨发酵罐的中试。目前也在研发用于药品、护肤品的一种非蛋白质氨基酸和一种护肤品成分。
德默特
2019年成立,天使轮融资数千万元,创始人/CEO韩丹翔为中科院水生所藻类生物技术和生物能源中心主任。德默特定位“微藻基产品研发生产商”,产品线包括功能脂质(如类胡萝卜素、长链多不饱和脂肪酸)和蛋白质等,应用于食品、膳食补充剂、化妆品和动物营养领域。公司披露:已获数千万元微藻基产品订单,预计Q3进入量产,明年完成交付。
在高通量筛选出具备工业化开发潜力的藻种后,对藻类细胞生产油脂的关键基因进行编辑,能使其油脂含量提高超10倍。藻类培养生产环节,采用封闭式光生物反应器系统,提升藻类培育的光能转换率。
盈嘉合生
成立于2015年,A轮融资数千万元,董事长华君系连续创业者,首席科学家王勇为中科院植生所研究员、博导。公司主营合成生物学技术制造天然活性成分,例如甜菊糖苷、罗汉果苷、阿洛酮糖,阿魏酸、香兰素等。目前,甜菊糖苷已经实现量产;另盈嘉合生官网显示,开发产品还包括辅酶Q10、NMN、香兰素、罗汉果等。
摩珈生物
2018年7月成立,B轮融资8000万美元,绿色生物制造企业。基于酶工程改造、生物代谢途径改造平台,基于其创新的酶工程改造和生物代谢途径改造平台,维生素B5产品于2022年6月实现量产,第二个即将量产产品是Aliphane®系列生物基聚合物产品,应用在涂料及胶黏剂领域。
引航生物
2015年成立,C轮、C+轮融资超4亿元,创始人谢新开博士毕业于美国加州大学洛杉矶分校,博士后师从Jay Keasling教授。引航生物的四个产品线为:医药、营养保健、动物保健、植物保护,目前在湖南常德津市已建有年产能5800吨的工厂基地。
目前规模化产品包括:生物酶法工艺开发的D-乙酯(兽用抗生素氟苯尼考的关键中间体),当前设计产能2000吨/年;生物法合成L-草铵膦(除草剂成分)正扩产至3.3万吨/年。另还有25-羟基维生素D₃(饲料添加剂)、NMN(β-烟酰胺单核苷酸)等研发管线。
欣贝莱生物
2017年3月成立,pre-A轮融资千万元,主打高附加值化合物。产品管线包括中草药原料药、功能性食品添加剂、化妆保健品,如大麻素、厚朴酚、根皮素、塔格糖、紫杉醇等。
欣贝莱选择酵母、大肠杆菌、枯草芽酸杆菌等作为工程菌株,通过大数据挖掘代谢通路、关键基因,进行筛选,进而构建细胞工厂。目前进度比较靠前的包括:糖类,如塔格糖,已建立了500L-1000L的发酵平台,到达中试阶段;还有麦角甾醇、甜菊糖苷等。
(三)食品
昌进生物
2017年成立,A轮融资1.4亿元人民币,创始人骆滨系连续创业者,技术方面由微生物学专家廖丽博士带队。主要研发方向为微生物替代蛋白,目前有两代产品:基于筛选驯化底盘菌的替代蛋白,5吨罐系统的产线已正式投产;对底盘细胞进行了基因工程改造的二代替代蛋白,计划先在美国上市。昌进生物在青岛落地生产发酵基地,计划建设6条50吨罐产线。
一兮生物
2019年成立,2021年11月完成Pre-A轮融资,创始人刘振云为北京大学临床医学博士,曾主持过CAR-T、溶瘤病毒等项目。一兮生物创业方向为合成并生产糖类物质,主打产品母乳低聚糖(HMO),2021年4月完成合成生物HMO中试,9月完成HMO模拟生产。
芝诺科技
2021年成立,天使轮融资超千万元,创始人朱天择为牛津大学博士。选择大肠杆菌、酵母菌为底盘菌,进行基因工程化改造,主要产品方向为:母乳低聚糖(HMO)、新型微生物色素(纺织品印染领域)。据公司介绍,能在一千升的发酵罐条件下实现高产率发酵生产HMO。
HMO的应用场景包括:婴幼儿配方/其他奶粉;食品添加剂、保健品,提高人体免疫力;特医食品、药物辅料等。以转基因菌株为原料的低聚糖产品,添加入婴儿配方奶粉,在澳洲等地区属于监管允许的范畴。但目前国内监管层面对婴幼儿配方奶粉成分要求十分严格,进行过基因编辑的HMO何时获批上市,仍需全行业的共同努力。
(四)医美类
中科欣扬
2015年成立,B轮融资近2亿元,执行总裁张山博士毕业于中科院微生物研究所。
主要用合成生物技术研发生物活性原料,目前已有一些原料从POC阶段实现批量化的生产和销售,包括含SOD酵母粉、依克多因、麦角硫因等原料。另外,NMN、亚精胺等原料正在研发过程中。据公司披露,在收集极端环境微生物资源的同时,获得中科院微生物所授权的商用微生物资源库;目前已收集菌株1万株以上,积累DNA数据200G以上。
态创生物
2021年2月成立,A+轮融资过亿美元,创始人张志乾系95后,毕业于中山大学临床医学专业。据公司披露,小分子肽、依克多因、麦角硫因、赤藓糖醇等可量产;在售物质约30种,2021年收入过千万元人民币。
除了高附加值的医美、食品添加剂,态创与南京工业大学合作开发大宗商品“生物基PBS”。PBS是一种可降解塑料,以生物基丁二酸\\生物基丁二醇为原料,添加高效催化剂经缩聚反应制得。态创生物介绍,预计原料1,4-丁二醇(Bio-BDO)2022年三季度试产,目前正在广州建设工厂。
柏垠生物
2021年成立,天使+轮融资数千万元,天使轮500万美元;创始人钟超博士系中科院深圳先进院研究员。主要开发生物基材料,管线是蛋白和多糖类材料,短期推进一些蛋白管线产品,主要与组织粘合剂相关;及先进生物材料。考虑市场监管、功能等因素,中长期会开发生物活体材料。
未名拾光
2021年5月成立,Pre-A轮融资近5000万元,创始人赵亚冉毕业于北京大学。未名拾光核心产品为重组胶原蛋白,可应用于医美、护肤、食品等领域。据公司介绍,2021年5月-11月,已交付了第一个原料,并拿到了2000多万元的订单。
(四)医药类
羽冠生物
2021年成立,种子轮融资1400万美元,创始人/CEO林秋彬博士毕业于香港大学。
利用合成生物技术,开发针对感染性疾病、肿瘤的合成疫苗及活菌药物。羽冠生物首个产品管线是针对耐药细菌的合成疫苗项目,专注于解决抗微生物耐药性(AMR)问题,目标是两年内能将细菌疫苗推进到临床,在临床试验中证明其合成生物学疫苗平台的价值。
优信合生
2022年成立,天使轮融资数千万元,创始人陈晶瑜博士毕业于清华大学合成生物专业,师从陈国强教授。优信合生,主要研发活体生物药(LBP),以益生菌为底盘,用合成生物学,构建含有高效的酶的工程菌,使其在人肠道内实现消除有害物质、递送药物等功能。
针对遗传代谢病,当前有3条在研管线:PKU苯丙酮尿症LBP、H 氨酸代谢病 LBP、M氨基酸代谢病LBP。预计未来3-5年至少两个管线提交IND。
百福安生物
2014年成立,天使轮融资近5000万元,创始人为华东理工大学许建和教授。百福安生物具备工业酶基因挖掘与改造平台,针对不同类型的酶功能模块搭建了不同种类、用途的产品开发平台。融资主要用于产品研发、搭建小试生产线,及从克级到公斤级的新工艺验证。
百福安已搭建了手性胺生物合成平台,包括:手性胺结构砌块,已实现了包括α-苯乙胺在内的98种手性胺产品的酶法制备,预计2022年年底可增长到500个品种;手性胺药物中间体,如核苷衍生物类抗病毒先导化合物等。酶技术平台与近20家下游公司达成了技术合作。
微元合成
2022年成立,天使轮融资近亿元人民币,创始人刘波博士先后毕业于四川大学制药与生物工程系、中科院微生物所。
规划管线包括:活性原料药、高附加值天然产物和大宗平台化合物等,早期产品集中于高附加值化合物。微元合成早期成熟项目来源于中科院微生物所;目前已积累了包括原核和真核生物在内的多种底盘菌株、基因编辑工具和方法,及酶设计和定向进化能力。
百葵锐生物
2021年4月成立,Pre-A轮融资数千万元,CEO章家泉拥有化工、医药等领域近20年的创业经历,市场运营和企业管理经验丰富;CTO李华珍博士毕业于澳大利亚莫纳什大学。2022年6月,百葵锐与上市公司万盛股份,共同出资设立盛锐生物,合作开发“月桂酰氨基酸表面活性剂”项目至中试阶段。
百葵锐主要研发蛋白分子设计与合成,应用于合成生产高附加值产品,如抗生素替代物的靶向性杀菌蛋白、功能多肽,人造功能蛋白,肠道给药医用酶等。除了自研管线,也对外输出技术服务,如为生物化工企业进行生产菌株改造与设计、以提升产量与抗逆性。目前CRO已经实现了营收。
弈柯莱生物
2015年成立,C轮融资近3亿元,目前处于上市辅导期,拟冲刺科创板。董事长罗煜博士及创始团队在医药行业有多年经验。弈柯莱布局了合成生物平台服务、自研产品管线开发,目前商业化方向主要是医药类、大健康及营养补充剂(如NMN)等。
已建立了工业常用酶库、酶高效设计平台,根据酶催化需求利用机器学习预测、筛选酶,创造酶突变体;并建立基因组装与基因编辑平台,有包括大肠杆菌,酿酒酵母和谷氨酸棒状杆菌等高性能菌株的底盘细胞及基因原件库。
酶赛生物
2013年成立,C轮融资近3亿元,董事长黄勇开博士毕业于新加坡国立大学药物化学专业。核心在于酶定向进化技术平台,据酶赛生物披露:至2021年底已有18款药物中间体和食品饮料添加剂产品实现商业化,10款产品处于中试阶段,9款产品在小试阶段。
(由于基因治疗与细胞疗法、抗体药物等,通常只改变细胞代谢通路中的部分DNA序列,研发核心在于前端药物发现、工艺开发和临床试验。且CGT、创新药等在医药行业的估值框架清晰,此处暂未纳入合成生物范畴展开讨论)
(36氪兼职作者林广源对本文亦有贡献)
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未磁科技研发的心磁图仪。受访者供图
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未磁科技快速成长背后有利器。作为国内商用量子磁场传感技术领军企业,其自成立以来以原子磁力计核心技术为平台,不但打破了美国对此领域商用技术多年的垄断,实现了底层技术和核心器件的完全自主可控,并瞄准心脑重大疾病精准诊断和脑科学领域进行商业应用落地,率先成功研制了完全自主知识产权的心磁图仪、脑磁图仪等高端医疗影像器械,使我国成为继美国之后第二个拥有量子生物磁场成像全产业链的国家。
未磁科技创始人、董事长蔡宾告诉新京报贝壳财经记者,未磁科技期望普通患者以几百元的价格,就能实现因价格过于昂贵而一直难以普及的心磁图检测,造福广大心血管疾病患者。